“The Synthesis Nakiterpiosen and Study of Sulfanilamide Analogue from Natural Substances Papaverine Alkaloid ”

“The Synthesis Study of Sulfanilamide Analogue

from Natural Substances Papaverine Alkaloid and Nakirterpoisen”

            Setelah kita mempelajari The total sintesis, The Art Sintesis dan Sintesis Mitomycin, maka selanjutnya kita akan mempelajari Synthesis Natural Product. Salah satu sintesa natural product, adalah sintesa Sulfanilamide. Sulfanilamide merupakan obat antimikroba turunan para-aminobenzen sulfonamida yang digunakan secara sistemik untuk mengobati dan mencegah beberapa penyakit infeksi (Tjay & Rahardja 2002, Rahardjo et al. 2006).  Gambar 1. adalah struktur analog sulfanilamid yang pertama kali beredar di pasaran.

Gambar 1. Struktur analog sulfanilamide

            Antibiotik analog sulfanilamid selain dipergunakan pada manusia juga banyak dipergunakan pada bidang peternakan ayam. Dari sekian banyak antibiotik, peternak tentu sudah tidak asing lagi dengan antibiotik analog sulfanilamid seperti Sulfanilamiddimidin dan Sulfaquinoxalin.

Antibiotik analog sulfanilamid tentu mempunyai keunggulan dan kelemahan. Keunggulannya antara lain : harganya relatif murah, stabil, dan spektrumnya luas. Sedangkan kelemahannya : konsentrasi tinggi dalam darah menyebabkan kristalisasi terutama pada ginjal sehingga disarankan dosisnya tidak berlebihan, sering terjadi efek sampingan pada analog sulfanilamid yang molekulnya sederhana (Bulletin 2006, Sudarma & Mulyanto 2006). Rancangan untuk mensintesa analog sulfanilamid dari alkaloid Papaverine dijabarkan pada Gambar 2.

Pada gambar 2 tersebut dapat di lihat bahwa terjadinya reaksi sulfonasi alkaloid Papaverine, dengan reagen (ClO₂S-OH) dan pelepasan NH₃  sehingga di peroleh senyawa analog sulfanilamid. Analog sulfanilamid kemungkinan dapat dibuat secara sintetis di laboratorium dari senyawa bahan alam alkaloid papaverine. Secara teoritis kemungkinan untuk membuat analog sulfanilamid dari Papaverine sangatlah layak, namun hal ini perlu dikaji melalui sintesa di laboratorium. Reaksi pertama yang perlu dilakukan adalah melakukan sulfonasi terhadap papaverine (Sudarma 2007). Sulfonasi merupakan reaksi substitusi elektrofilik, dimana terjadi pembentukan gugus –SO3H, -SO2Cl dalam molekulnya. Pereaksi sulfonasi dapat berupa oleum, asam sulfat pekat dan asam chlorosulfonat. Reaksi sulfonasi merupakan reaksi dapat balik, dapat terbentuk produk ataupun kembali ke reaktannya tergantung pada kondis oleh i reaksi.

Gambar 3 merupakan reaksi awal yakni reaksi sulfonasi oleh HOSO₂Cl.

Konversi papaverine sulfonyl chlorida menjadi analog sulfanilamid dengan ammoniak tidak menunjukkan adanya reaksi, justru reaksi pembentukan senyawa yang terjadi, hal ini didukung oleh data FT-IR (Gambar 2) yang cendrung mengarah ke pembentukan papaverine sulfonyl hydroksida. Terbentuknya senyawa secara teoritis sangat mungkin terjadi karena pereaksi amoniak yang dipergunakan adalah aqueous amoniak yang secara tidak langsung melibatkan air dalam reaksi tersebut. Keberadaan air pada reaktan mungkin lebih reaktif dibandingkan dengan NH3 sehingga air terlebih dahulu bereaksi dengan gugus sulfonyl chlorida dibandingkan dengan NH3.

Pada Gambar 5. terdapat serapan yang signifikan atau tajam pada 1153,4 dan 1265,2 Cm-1 biasanya terjadi sebagai akibat vibrasi dari gugus fungsi sulfonyl chloride, –SO2Cl. Adanya atom chlorine akan meningkatkan frequensi ini dibandingkan dengan sulfone, hal ini disebabkan karena keelektronegativan atom chlorine yang cukup besar (Silverstein et al. 1981).

            Selain Sintesa Sulfanilamid, sintesis natural product yang lain juga dapat dikaji dengan analisis sintesa Narkiterpiosen, atau sintesis of the Elektrofilik kopling senyawa 51. Mekanisme yang terjadi adalah sebagai berikut.

               Sintesis komponen kopling elektrofilik (51) dimulai dengan a Asilasi Friedel-Craft dari furan dengan anhidrida suksinat (Skema 2.4) [37]. Asam yang dihasilkan diubah menjadi amida Weinreb (53). Pengurangan Noyori [38] dengan modifikasi Xiao [39] kemudian digunakan untuk mengatur stereokimia C-6, Affording 54. Sebuah reaksi Grignard kemudian memberikan enone (55). Intramolekul berikutnya Reaksi Diels-Alder berjalan dengan kontrol stereokimia yang baik [40].

               Produk exo secara eksklusif. Kelompok hidroksil C-6 sterik yang padat Kemudian diaktivasi dengan kelompok aril sulfonat yang tidak memiliki elektron kekurangan untuk menghasilkan 56. Untuk menghindari reaksi retro-Diels-Alder, 56 dihidroksilasi sebelum Pengenalan atom bromin (57). Penghapusan kelompok acetonide diikuti oleh Pembelahan diol menghasilkan bis-hemiacetal. Pengurangan selektif dari yang kurang Kelompok hemiacetal memberi 58. Sisa hemiacetal yang tersisa terlindungi, dan Keton diubah menjadi enol triflate, sehingga menyimpulkan sintesis dari Komponen kopling elektrofilik 51.

Sintesis Analisis nakiterpiosin dapat di kaji dengan analisis sintesa Elektrofilik kopling pada pembentukkan senyawa 51 ( seperti pada gambar di atas). Reaksi tersebut terbentuk oleh reaksi alkilasi Friedel-Craf  oleh cincin furan dengan anhidrida succinic. Reaksi tersebut mengalami reaksi reduksi oleh Ru-(s,s)- TsDPEN dan dalam suasana HCOONA dan H₂O. Sehingga terjadinya perubahan ikatan rangkap (keton) menjadi alkohol stereokimia S. Kemudian , terbentuknya ikatan antara atom S dan atom O. Lalu, pemutusan pada ikatan rangkap S=O , sehingga di dapatkan senyawa 57 yang memiliki substiten Br( Halogen) dan dua siklik benzena. Lalu, terjadinya siklisasi dan pengikatan TESO. Sehingga , diperoleh senyawa 51.

DAFTAR PUSTAKA

Andrea EH. 1989. Sulfonation of Polystyrene, J. Chem. Educ. 66: 613-614.

Bulletin CP. 2006. Plus – Minus Antibiotik Sulfa, CP-Bulletin Service, No. 75/Tahun VII,

ed. Maret 2006.

Handayani DS. 2002. Sulfonasi dan Polimerisasi Eugenol, Alchemy, Jurnal Penelitian Kimia. 1:21.

Miller & Neuzil. 1980. Modern Experimental Organic Chemistry, D.C.Heath and Company,

Lexington, Massachusetts. Toronto.

Rahardjo SB, Wahyuningsih S, Damayanti RN. 2006. Sintesis dan Karakterisasi Kompleks Triaquatrsulfanilamidnikel(II)sulfat-3hidrat. Alchemy, Jurnal Penelitian Kimia. 5(1):.

Silverstein RM, Bassler GC, Morrill TC. 1981. Spectrometric Identification of

Organic Compounds, 4th ed., John Wiley and Sons, New York.

37. Chen L (2004) Yin B-l, Xu H-h, Chiu M-h, Wu Y-l. Chin J Chem 22:92–99

38. (a) Hashiguchi S, Fujii A, Takehara J, Ikariya T, Noyori R (1995) J Am Chem

Soc 117:7562–7563; (b) Fujii A, Hashiguchi S, Uematsu N, Ikariya T,

Noyori R (1996) J Am Chem Soc 118:2521–2522

39.       (a) Wu X, Li X, Hems W, King F, Xiao J (2004) Org Biomol Chem 2:1818–

1821;

(b) Wu X, Li X, King F, Xiao J (2005) Angew Chem Int Ed 44:3407–3411; (c) Ohkuma T, Utsumi N, Tsutsumi K, Murata K, Sandoval C, Noyori R (2006) J Am Chem Soc 128:8724–8725